Футбол вошёл в жизнь Тотти ещё в начальной школе. В игре «утята» он мячом сбил всех детей, стоявших на ступеньках. 28 марта 1993 года Вуядин Бошков выпустил 16-летнего Франческо в матче «Брешиа» — «Рома». Сначала новичок играл под номером 14, а с сезона-1997/98 получил десятку. После его ухода в 2017-м её больше не использовали.

Капитанскую повязку Тотти принял у Алдаира в 1998 году. Карло Маццоне защищал и развивал игрока; после смерти тренера Франческо написал: «Отец, мистер, учитель: вечная благодарность». Семья Сенси также поддерживала его: Франко опекал футболиста, а Розеллу Тотти называл сестрой.

17 июня 2001 года Рома оформила скудетто, победив Парму 3:1, один из голов забил Тотти. В дерби 10 марта 2002-го он завершил разгром Лацио 5:1 и показал Илари Блази футболку «6 Unica». 8 февраля 2004 года Франческо отличился при счёте 4:0 с Ювентусом, а затем жестами отправил Игора Тудора домой.

На Евро-2000 Тотти перед пенальти в полуфинале с Нидерландами предупредил: «Сейчас сделаю ему черпачок», после чего перебросил 197-сантиметрового Эдвина ван дер Сара. 19 февраля 2006 года Риккардо Ванильи тяжело травмировал его в игре с «Эмполи». Тотти восстановился к чемпионату мира, забил Австралии с пенальти и сделал четыре голевые передачи, повторив рекорд турнира. Италия выиграла финал в Берлине.

26 ноября 2006-го его удар внешней стороной стопы с лёта поразил ворота «Сампдории», а стадион встал. В сезоне-2006/07 Тотти забил 26 голов в Серии А и получил «Золотую бутсу», опередив Афонсу Алвеса и Руда ван Нистелроя. Его показатели за Рому — 786 матчей и 307 голов.

Он отказал мадридскому «Реалу», но 8 марта 2016 года получил овацию «Сантьяго Бернабеу». 20 апреля того же года Лучано Спаллетти выпустил Тотти на 86-й минуте при счёте 1:2 с Торино. За две минуты капитан оформил дубль и принёс победу. Ранее, после двух голов Лацио в 2015-м, он сделал селфи у Южной трибуны — первое игровое фото футболиста для соцсетей.

Телевизионный дебют состоялся 6 апреля 1996 года в программе Альберто Мандолези на Rete Oro. 19-летний Тотти признался: «На поле лучше, чем перед камерой». Позднее появились книги с шутками, реклама, включая ролики с Томом Холландом, и татуировки: центурион, надписи о детях, инициалы Франческо и Илари. Его собственный плакат в детской изображал Чиччолину рядом с Джузеппе Джаннини.

Тотти женился на Илари 19 июня 2005 года в базилике Санта-Мария-ин-Арачели; церемонию показывали по телевидению, доход передали на благотворительность. У них трое детей: Кристиан, Шанель и Изабель. Пара рассталась в июле 2022-го, последовали споры о Rolex, сумках и соглашениях. Сейчас спутница Франческо — Ноэми Бокки; 13 сентября он написал: «Пять лет вместе».

После завершения карьеры Тотти работал директором Ромы, но менее чем через два года ушёл из-за разногласий с Джеймсом Паллоттой. Он остаётся послом ЮНИСЕФ, развивает инклюзивную Totti Soccer School, играет в падел, а с 1 сентября входит в руководство баскетбольного клуба «Максима Рома». Среди его увлечений также римская кухня: карбонара и пицца с мортаделлой.