Маццола всю игровую карьеру провёл в «Интере», хотя хотел завершить её в «Торино», где выступал его отец Валентино, капитан Великого «Торино». Валентино погиб 4 мая 1949 года в авиакатастрофе у Суперги. Сандро тогда было шесть с половиной лет. Его мать Эмилия перевезла Сандро и старшего сына Ферруччо, родившегося в 1945-м, в Кассано-д’Адда.

«В баскетболе я использовал ловкость и скорость, но Бенито Лоренци каждое воскресенье возил нас болеть за его “Интер”. Увидев, как я работаю с мячом, он привёл меня в академию, где моим учителем стал Меацца».

В Серии А Маццола дебютировал в сезоне-1960/61. Анджело Моратти, протестуя против решения переиграть матч с «Ювентусом», велел Эленио Эррере выставить молодёжный состав. «Интер» уступил 1:9, а 18-летний Сандро забил с пенальти. 24 февраля 1963 года он отличился в дерби с «Миланом» через 13 секунд. Этот гол остаётся самым быстрым в истории миланского дерби.

В том сезоне Маццола закрепился в основе перестроенного Эррерой «Интера». За четыре тура до финиша его гол принёс победу над лидировавшим «Ювентусом» и помог клубу взять первый скудетто эпохи Моратти и Эрреры. Затем дубль Сандро в ворота «Реала» обеспечил «Интеру» первый Кубок чемпионов.

Маццола играл в полузащите, на позиции второй и центральной форварда. В 418 матчах чемпионата он забил 116 мячей, а в сезоне-1964/65 стал лучшим бомбардиром Серии А с 17 голами. В Кубке Италии у него 24 мяча в 80 встречах, ещё 20 — в Кубке чемпионов и Межконтинентальном кубке. В розыгрыше Кубка чемпионов-1963/64 он лидировал с семью голами.

С «Интером» Маццола выиграл два Кубка чемпионов, два Межконтинентальных кубка и четыре скудетто, последнее — в 1971 году. В 1967-м миланцы проиграли финал «Селтику» 1:2, хотя Сандро открыл счёт с пенальти, а затем поражение от «Мантовы» 0:1 отдало титул «Ювентусу». В 1972 году «Интер» уступил «Аяксу» Йохана Кройфа 0:2 в Роттердаме. Маццола занял второе место в голосовании за «Золотой мяч» после Кройфа.

За сборную Италии он забил 22 мяча в 70 играх, выиграл чемпионат Европы 1968 года и дошёл до финала ЧМ-1970. Ферруччо Валькареджи чередовал его с Джанни Риверой: Маццола проводил первый тайм, футболист «Милана» — второй.

Сандро завершил карьеру в 1977 году после проигранного «Милану» финала Кубка Италии. Он пришёл в академию «Интера» в 1957-м, затем работал в руководстве до прихода Эрнесто Пеллегрини в 1984 году. После короткого периода в «Дженоа» Маццола сосредоточился на телевидении, где с 1982-го комментировал матчи вместе с Луиджи Коломбо на Telemontecarlo.