Сандро Маццола провёл в «Интере» 17 лет как футболист и ещё 11 лет работал руководителем клуба. За сборную Италии он сыграл 70 матчей и забил 22 мяча.

Маццоле было шесть лет, когда его отец Валентино, капитан великого «Торино», погиб в авиакатастрофе у Суперги. Вместе с младшим братом Ферруччо Сандро стал талисманом «Интера»: президент Карло Массерони платил мальчикам по 5000 лир за победу и 2500 за ничью. В 15 лет Маццола попал в академию, где занимался под руководством Джузеппе Меаццы.

В Серии А он дебютировал 10 июня 1961 года. «Интер» отправил молодёжный состав на переигровку с «Ювентусом» в знак протеста против решения отменить техническое поражение бьянконери. Утром Маццола отвечал в школе по английскому, банковскому делу и политэкономии, а затем на такси отправился из Милана в Турин. «Интер» проиграл 1:9, однако 18-летний нападающий реализовал пенальти. Джампьеро Бониперти сказал ему: «Я играл с твоим отцом. Он был сильнее всех», а после матча добавил: «Ты достоин своего отца».

С сезона-1962/63 Эленио Эррера закрепил Маццолу в основном составе. 27 мая 1964 года форвард сделал дубль в венском финале Кубка чемпионов против мадридского «Реала» (3:1). Ференц Пушкаш подарил ему футболку с десятым номером и также назвал достойным Валентино. Маццола забил «Индепендьенте» в розыгрышах двух Межконтинентальных кубков. В следующем Кубке чемпионов его гол помог «Интеру» пройти «Ливерпуль»: после 1:3 в Англии миланцы победили на Сан-Сиро 3:0.

Маццола занял второе место после Йохана Кройфа в голосовании за «Золотой мяч» 1971 года. Он остаётся единственным итальянцем, становившимся лучшим бомбардиром Кубка чемпионов, это произошло в сезоне-1963/64, и забивавшим в двух финалах турнира, в 1964 и 1967 годах.

За Италию Маццола дебютировал в 20 лет: реализовал пенальти в товарищеской встрече с Бразилией Пеле на Сан-Сиро (3:0). В 1968 году он стал чемпионом Европы. На чемпионате мира 1970 года тренерский штаб чередовал его с Джанни Риверой, а в проигранном Бразилии финале полузащитник «Милана» вышел лишь на 84-й минуте.

Последним матчем Маццолы стал финал Кубка Италии против «Милана» 3 июля 1977 года, завершившийся поражением 0:2. После завершения карьеры он дважды входил в руководство «Интера», участвовал в трансферах Роналдо и Альваро Рекобы, работал в «Дженоа» и «Торино», а затем долгое время был телевизионным комментатором.